内分泌干扰物评估试验指南
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内分泌干扰物评估试验指南

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商品详情

品牌 : 京东图书 出版时间 : 2014-11-01 品牌属地 : 中国 出版社 : 科学出版社 语言 : 中文 ISBN : 9787030419453 版次 : 1 页数 : 304 印刷时间 : 2014-11-01 包装 : 平装 著者 : 程艳,崔媛,陈会明 用纸 : 胶版纸
内容简介

《内分泌干扰物评估试验指南》一书根据化学物质的内分泌干扰特性、筛查/检测的试验指南(TG)或试验指南草案,指导如何解读每项试验的结
果,以及如何在不确定某一物质是否属于内分泌干扰物的条件下获取更多的证据;并且为监管机构对特定化学物质及其毒性代谢物的危险状况的确
定提供指南。
目录

目录
序一
Forward Ⅰ
序二
Forward Ⅱ A指南的简介与背景 1
A.1目的 1
A.2一般方法 2
A.3范围与限制 2
A.3.1 涵盖的测试和内分泌模式 2
A.3.2 评估范围和单个试验限制 3
A.3.3 试验入选原理 4
A.3.4 试验排除原理 7 B关于内分泌评估与试验数据选择的一般指南 9
B.1 针对所指试验的考虑因素 10
B.1.1 概念框架等级 1:现有数据和非试验信息 10
B.1.2 概念框架等级 2:体外试验可提供关于选定的内分泌机制 /途径的数据 11
B.1.3 概念框架等级 3:体内试验可提供关于选定的内分泌机制 /途径的数据 12
B.1.4 概念框架等级 4:体内试验可提供内分泌相关终点不良作用的数据 13
B.1.5 概念框架等级 5:针对更为广泛的生物体生命周期内的内分泌相关终点,体内试验可以提供更为全面的不良作用数据 15
B.2 概念框架的各项试验中的终点 16 C针对所说明试验指南的具体指南 25
C.1 具体指南简介 25
C.2 体外筛检 26
C.2.1 雌激素受体竞争结合试验( US EPA OPPTS 890.1250) 26
C.2.2 雄激素受体竞争结合试验( US EPA.OPPTS 890.1150) 38
C.2.3 TG 455:使用稳定转染人 ERα转录激活试验检测化学品的雌激素激动剂活性(ER STTA)(包括拮抗作用试验指南) 50
C.2.4 OECD TG 456:H295R 类固醇合成试验 62
C.2.5 芳香化酶试验( US EPA OPPTS 890.1200) 72
C.3 野生动物筛检和试验 82
C.3.1 OECD TG 229:鱼类短期生殖试验( FSTRA) 82
C.3.2 OECD TG 230:鱼类 21天试验 93
C.3.3 OECD TG 230的变体:雄激素化雌性刺鱼筛检( AFSS)(GD 140) 100
C.3.4 鱼类性发育试验( FSDT)(试验指南草案 234) 107
C.3.5 鱼类生命周期毒性试验( FLCTT)(USEPA OPPTS 850.1500) 118
C.3.6 OECD TG 231:两栖动物变态发育试验( AMA) 124
C.3.7 OECD TG 206:禽类生殖试验 132 C4 哺乳动物筛检和试验 140
C.4.1 OECD TG 440:啮齿类动物子宫增重试验( UT试验)(包括关于使用抗雌激素活性筛检试验的 OECD指南) 140
C.4.2 OECD TG 441:大鼠中的 Hershberger试验(H试验)(包括针对刚断奶动物 Hershberger试验的 OECD指南) 149
C.4.3 围青春期雄性大鼠的青春期发育和甲状腺功能试验(雄性动物围青春期试验)(US EPA OPPTS 890.1500) 160
C.4.4 围青春期雌性大鼠的青春期发育和甲状腺功能试验(雌性动物围青春期试验)(US EPA OPPTS 890.1450) 172
C.4.5 OECD TG 407:啮齿类动物重复给药 28天口服毒性研究 183
C.4.6 OECD TG 416:二代生殖毒性研究(包括 TG 415:一代生殖毒性研究) 194
C.4.7 扩展一代生殖毒性研究( OECD TG 443草案) 204 D 附录 216
D. 1用于内分泌干扰化学品试验与评估的 OECD概念框架及其修订版本 216
D.1.1 简介 216
D.1.2 原始版本的内分泌干扰化学品试验与评估的 OECD概念框架(现已废止) 216
D.1.3 对原始框架文件的注释 216
D.1.4 2011年 OECD修订的内分泌干扰物试验与评估的概念框架 216
D.2主文档中未包含的试验的暂行指南 220
D.2.1 体外筛检 220
D.2.2 野生动物筛检和试验 233
D.2.3 哺乳动物筛检和试验 253
D.3关于内分泌试验费用的信息 284
D.4缩略语和术语 286 参考文献 289
精彩书摘

A 指南的简介与背景

1998年,经济合作与发展组织( OECD)启动了一项关于内分泌干扰化学品筛查的高优先度项目,其中包括修改现行指南,以及制定新指南。此后,一些潜在测试已经纳入到该指南,不过还有其他一些测试仍然在开发过程中。在“内分泌干扰化学品筛检的 OECD概念框架( CF)”中包含了筛查和检测, 2011年,由内分泌干扰试验( EDTA)顾问组对该部分进行了修订和更新。原始版和修订版的概念框架均可参见附录 D.1。2009年 9月 22日至 24日,在哥本哈根召开了“针对内分泌干扰物的检测、评估和管理的 OECD成员国行动”研讨会( OECD,2010b)。该研讨会提出了一项建议:由 EDTA顾问组负责制定内分泌干扰化学品的评估指南[以下简称指南( GD)]。在 2010年 5月 17日至 18日的会议中, EDTA顾问组表示支持这一建议。指南的目标和范围界定如下:指南可作为监管机构的支持工具,协助解读试验结果,针对可实施的附加研究提出建议,以降低不确定性;指南不得提前决定或限制成员国的监管行动,并且不得提供试验策略建议;指南还应为其他指南提供支持,但不得重复,例如,危险评估指南。应当指出的是,对于哺乳动物和野生动物内分泌干扰引起的毒性(危险和风险评估),很多测定试验都非常新,因此,如有新的证据,可随时修订指南。该指南并非一成不变的文件,可随着科学的发展而不断更新。
在本指南的上下文中,世界卫生组织(WHO)(2002)定义的内分泌干扰物( ED)为:“内分泌干扰物是指能改变内分泌系统功能,从而对生物体整体或其后代或(亚)群体的健康造成不良影响的一种外源性物质或混合物。”WHO也定义了“潜在的内分泌干扰物”为“潜在的内分泌干扰物是指可能导致生物体整体或其后代或(亚)群体分泌干扰物的一种外源性物质或混合物。”众所周知,还有很多其他的定义(例如, Weybridge Conference,1996),但本指南中将 WHO(2002)定义作为有效的定义,因为该定义中涵盖了人类健康和野生动物种群。该定义虽应用广泛,但尚未获得普遍认可。针对本指南的目的,作者将“可能的内分泌干扰物”一词定义为:“可能改变内分泌系统功能,但对生物体整体的不良后果尚不明确的化学品。”
A.1 目的
本指南的目的如下。
根据化学品的内分泌干扰特性筛查/检测的试验指南(TG)或试验指南草案,收到测试结果后,监管机构可以通过本指南来确定特定化学品及其毒性代谢物的危险状况。根据地方立法和执法情况,此类决策的背景情况会有所不同,因此对于本指南中所提出的建议,可予以灵活解读。
本指南指导如何解读每项试验的结果,以及如何在不确定某一物质是否属于内分泌干扰物的条件下获取更多的证据,但未提供一组试验策略或试验程序解读指南。
本指南中的危险评估方法分为两个步骤,以便通过 3R原则(实验动物应遵循替代、减少和优化原则)尽量减少动物试验的总量。
○使用统一的框架,评估试验结果及关于可能或已知危险的现有信息,应避免不必要的动物试验。

○当监管机构需要更多证据时可以提供实验方法方面的建议。应准确界定实验方法,以便于数据互认,并避免不必要的重复实验。推荐的实验方法中将尽量使用非动物试验,也可根据现有信息,考虑其他的替代情境。



A.2 一般方法
首先本指南中采纳的一般方法主要是考虑每项内分泌干扰物响应测试 ①的可能结果,并提供指导,以便根据其他体外或体内试验中已经获得或尚未获得的数据,解读该结果。在每种情境下,应采用重证据方法(USEPA, 2011; Borgert et al., 2011),对现有数据和新数据的性质、数量和质量进行评估,并且通常不是只有唯一的“正确”答案。重证据方法可使用其他技术(如基因表达分析或组学数据)来更好地解释内分泌相关模式和顶端效应之间的关联。因此,监管机构应根据当地需求灵活应用本指南。其中关键问题在于可能的内分泌作用机制,以及可归因于该作用的“顶端效应”。根据广泛认可的内分泌干扰化学品的定义( WHO,2003)表示,如果体内不良作用与内分泌作用模式相关联,那么该化学品就属于内分泌干扰物。
其次,本指南提供了关于下一步测试(如需)的建议,监管机构可根据各种已有数据的情境予以采纳。应注意的是,本指南只能涵盖最有可能的情境。在判断某一化学品是否属于内分泌干扰物时,本指南所提供的进一步测试的建议通常仅限于接下来的单一步骤,并且本指南没有针对可能的内分泌干扰物给出整体测试策略。
本指南以表格的形式,对每项测试提出了关键建议,其中列出了一系列的情境,综合了不同的测试结果和现有数据的各种背景,并提供了解读建议及每种情境条件下可以考虑采用的进一步测试。在解读每个表格时应结合表格下面的文字,其中说明了表格中由于空间不足而无法详述的测试相关问题。再次强调,这些表格(被称为组成部分)仅作为建议,并不要求监管机构必须遵守。更为重要的是,内分泌干扰物试验指南相对较新,并且该领域很可能会有进一步的发展。
A.3 范围与限制
A.3.1涵盖的测试和内分泌模式
指南主要章节的范围仅限于提供测试结果的解读,此类测试是指内分泌干扰物测试
①内分泌干扰物响应测试是指可以对内分泌干扰物和(或)可能的内分泌干扰物产生阳性反应的体外和体内试验。
和评估的 OECD概念框架中包括的测试(参见附录 D.1)。随着内分泌干扰领域的发展,
OECD的概念框架会进行定期修订。事实上,在本指南的编写过程中,概念框架已经被
修订。根据下文所列的内分泌模式,提供了关于此类测试终点的指南。随后是关于如何
增加证据,以便基于测试结果和其他现有相关信息,判定某一化学品是或不是内分泌干
扰物。考虑到了各种情境,并且指南中提供了关于不同考虑因素和接下来在单一步骤中
进行试验的建议。
从内分泌干扰物鉴别的角度,本指南针对概念框架中最为相关的测试提供了详细的
指南,而对于其他试验,所提供的指南较为有限(参见附录 D.2)。指南仅限于内分泌机
制和危险评估,没有考虑关于化学品暴露方面的信息(例如,用法、用量、致死量、等
级、持续时间和途径)。
作为概念框架,指南中仅涵盖了相同的内分泌模态,如下。
○雌激素受体介导

○雄激素受体介导

○甲状腺激素介导

○类固醇合成干扰


虽然本指南中的测试适用于目前已知的大多数类型的内分泌干扰物(即通过雌激素/雄激素/甲状腺素/类固醇合成-EATS-模态起作用),但应该认识到,对于了解较少的化学品类型或作用模式,试验的响应情况可能较差。例如,虽然在多项哺乳动物试验中对肾上腺进行了检查,但是不太可能涵盖可破坏野生动物皮质类固醇系统的内分泌干扰物(Trenzado et al.,2003),从而可以提供警示。有些内分泌干扰物可能存在后生效应(虽然此类效应并不是仅局限于内分泌干扰物)。Anway和 Skinner(2006)及 Crews和 McLachlan(2006)等对此类潜在效应进行了审评和讨论。实质上,后生效应是指:经过几轮细胞分裂或跨代后出现的表型或基因表达改变的现象,是由于机制作用引起的,而不是基因序列改变所造成的(例如,组蛋白修饰、 DNA甲基化、RNAi介导的基因沉默)。据悉,后生效应可能会导致跨代表型效应,对于通过可能的内分泌干扰物的长期试验(例如,鱼类、禽类和啮齿类生命周期试验)是否可以发现所有的潜在后生效应,目前尚不清楚。例如, Brown等(2009)未能在暴露于强效雌激素的雄性虹鳟鱼的后代中发现可遗传的生殖缺陷。目前正在对后生遗传学领域进行审评,并将于适当时候在 OECD关于内分泌干扰“新终点”的详细审评文件中出版发行。
A.3.2评估范围和单个试验限制
本指南中没有提供测试策略,仅在建议或提议需要考虑实施进一步检测时,提供了
单一步骤指南。文件中仅提供了最适用试验方面的建议,如果国家监管机构需要更多证
据来支持管理决策,可以实施此类试验,以获得更多证据。所提出的指南并不是为了鼓
励实施动物试验,而是鼓励尽量使用符合 OECD检测与评估综合方法的现有信息(OECD,2008)。对于判断某一化合物是否具有内分泌干扰作用,多项研究和跨类群终点的相关证据
越多,且证据中包含了不同的生命阶段效应和一系列的剂量,其结论的置信度水平会随之升高。在监管中,判定某一物质是否属于内分泌干扰物时,所需的证据数量取决于相关监管机构的政策/框架和监管决策环境。例如,在优先级设置决策时,只需要来自特定试验或组成部分的结果,但对于预测危险或风险评估,仅有这些结果是不够的。
本指南未提供对于如何实施试验结果的证明力评价、风险评估或人类健康相关性的判定。OECD(2008,2010b)和 WHO(2007)中提供了一些此类指南。众所周知,啮齿类动物中的一些作用机制可能与人类不同,例如,甲状腺刺激素( TSH)分泌增多和甲状腺增生诱导大鼠出现甲状腺肿瘤,但本指南未对某些与人类具有相关性的机制进行讨论。
此外,本指南中没有说明暴露水平,而在判定是否需要实施进一步检测以避免不必要的动物试验时,则需要考虑到暴露水平情况。在野生动物中,尤其需要考虑到暴露水平,其环境风险评估中应对比所有物种的灵敏度,并且只能对风险评估相关的生物体种群实施进一步检测。与任何评估一样,最后,也是最重要一点是,应在结论中说明置信度和不确定度。
A.3.3试验入选原理
在本指南的主体部分,针对概念框架中已经验证的和(或)广泛认可的试验 ①,提供了的详细指南,并列于表 A.1的 A部分。本文使用的“验证(validation)”和“已验证的试验(validated assays)”等术语的定义可参见 OECD第 34号文件《危险评估的新试验方法或更新试验方法的验证与国际认可的指南》(OECD,2005)(也可参见附录 D.4
“缩略语和术语”)。验证可以由 OECD或其他组织进行(例如 ICCVAM,机构间替代方法验证协调委员会)。应注意,本指南使用的“试验( assay)”一词与概念框架中使用的术语相一致,用于表述 OECD(2005)中定义的“试验方法”,即“试验方法是指一个实验体系,可用于获得某一物质的化学性质至不良作用的一系列信息。”对于生态毒性和人类健康研究,可将“试验方法”与“试验”这两个术语互换使用。本指南中使用的
“筛检(screen)”一词是用于表述体外或体内试验,提供相关内分泌干扰机制的信息,但不提供关于不良作用的信息,可用于危险或风险评估中。但是,一些监管机构可能希望使用阳性筛检试验进行初步的风险评估。另外,“检测( test)”一词涵盖了体内试验,可提供证据,用于支持下列结论:某一化学品是内分泌干扰物,可对生物体产生不良作用。例如,筛检可以是指雌激素受体竞争结合试验,其中仅测量了体外受体结合活性,不提供不良反应信息;而检测可以是指青鳉鱼多代试验,其中测量了鱼类生殖成功率,提供了不良作用的信息。在 OECD(2005),“筛检”和“检测”的定义都较为宽泛,但本指南中,“检测”一词的用法更为精确,如需了解所有术语,可参见附录 D.4“缩略语和术语”。
表 A.1的 B部分中列出的内容有:提供了关于与内分泌系统的潜在相互作用信息,但尚未经过验证的试验;或者不是主要用于内分泌干扰物检测的试验指南。附录 D.2中
①此类试验是指在国家或国际水平上经过确认的试验,尤其是 OECD试验指南。

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